El resultado: supresión de la replicación en células y eficacia en modelos animales, con un mecanismo distinto a los análogos de nucleósidos (p. ej., aciclovir), lo que abre una vía para tratar cepas resistentes y combinar terapias.
Los tratamientos clásicos contra HSV-1 apuntan a la DNA polimerasa viral y dependen de la activación por timidina-quinasa. Las resistencias —especialmente en pacientes inmunodeprimidos— suelen nacer justo ahí. Atacar pUL15, pieza del motor de empaquetamiento y maduración del genoma, introduce una diana esencial en otra fase del ciclo, con menor solapamiento de resistencias.
El equipo parte del armazón químico que hizo eficaz a baloxavir contra la endonucleasa de influenza, pero redirige la afinidad hacia el centro catalítico de pUL15 en herpes. La inspiración estructural no implica “receta copiada”: se trata de un rediseño de farmacóforo y coordinación con iones metálicos del sitio activo típico de estas nucleasas.
Además de la inhibición en líneas celulares, el trabajo acredita reducción de carga viral y protección tisular en modelos in vivo. Con ello, pUL15 deja de ser solo “validación genética” (mutantes inviables) para convertirse en diana farmacológica validada.
Tras la entrada y la expresión génica secuencial (inmediata-temprana, temprana, tardía), el genoma de HSV-1 se replica por mecanismos de “círculo rodante”, generando concatemeros. Para formar viriones infectivos, esos concatemeros deben cortarse en unidades genómicas y embalarse en la cápside. Aquí operan pUL15 (endonucleasa), pUL28 y pUL33, entre otros. Inhibir pUL15 bloquea el corte y empaquetamiento, acumulando genomas no procesados y cápsides vacías o defectuosas.
Al incidir aguas abajo de la replicación del ADN, el inhibidor “apaga” la producción de viriones sin exigir conversión por timidina-quinasa; por eso mantiene actividad en perfiles resistentes a aciclovir/valaciclovir.
El diseño se orienta a un bolsillo catalítico conservado en herpesvirus, ausente en enzimas humanas equivalentes, lo que reduce a priori la probabilidad de toxicidad por “off-targets”. Aun así, la traducción clínica exigirá caracterización toxicológica y ADME completa.
Las mutaciones en pUL15 que evaden el fármaco podrían penalizar el fitness viral, dado el papel estructural y catalítico de la endonucleasa. La vía razonable será combinar este inhibidor con análogos de nucleósidos o con bloqueadores de helicasa/primasa para elevar la barrera genética.
Si el objetivo clínico incluye queratitis herpética, lesiones mucocutáneas en inmunodeprimidos o encefalitis herpética, será clave optimizar biodisponibilidad y penetración a tejidos diana (córnea, piel, SNC). Los datos preclínicos positivos son un primer paso; la química medicinal deberá ajustar solubilidad, estabilidad y distribución.
Una nueva clase con mecanismo independiente permitiría rescates terapéuticos y secuencias más racionales en hospitalizados o crónicos con brotes recurrentes.
El dardo a pUL15 sugiere posibles formulaciones tópicas (oftálmicas, dermatológicas) y sistémicas. En queratitis, una pomada/colirio podría concentrar el fármaco en epitelio corneal, limitando efectos sistémicos.
Combinar con valaciclovir o con inhibidores helicasa/primasa podría reducir dosis y acortar cursos, disminuyendo la selección de mutantes.
| Elemento | Rol en el ciclo | Efecto del inhibidor | Implicación clínica |
|---|---|---|---|
| pUL15 (endonucleasa) | Corta concatemeros para empaquetamiento | Bloquea procesamiento del genoma | Menos viriones viables; reduce carga |
| Dependencia de timidina-quinasa | Activación de análogos clásicos | Independiente | Actividad en cepas resistentes a aciclovir |
| Posición en el ciclo | Post-replicación, pre-empaquetamiento | “Cuello de botella” de producción | Complementariedad con polimerasa |
| Riesgo de resistencia | Mutaciones en sitio activo | Potencial coste en fitness | Combos elevan barrera genética |
Optimización de potencia, selectividad y propiedades farmacocinéticas; estudios GLP de seguridad; evaluación de formulaciones (tópica vs. oral/IV).
Eficacia en queratitis, dermatitis herpética en inmunodeprimidos y encefalitis (modelo murino), con endpoints clínicos y virológicos (carga, curación epitelial, supervivencia).
Selección dirigida de mutantes en laboratorio para mapear “mutational hotspots” de pUL15 y anticipar pruebas diagnósticas de resistencia.
El trabajo valida farmacológicamente una diana esencial y poco explorada en HSV-1: la endonucleasa pUL15 del motor de empaquetamiento. Un inhibidor “inspirado en baloxavir” logra frenar la replicación en cultivo y en modelos animales, aportando un mecanismo ortogonal a los análogos de nucleósidos y con potencial para tratar resistencias. La traslación clínica dependerá de optimizar propiedades, demostrar seguridad y perfilar combinaciones que eleven la barrera a la resistencia, pero el camino abre una nueva generación de anti-herpes centrados en el procesamiento y empaquetamiento del genoma.
Valor: Alto. Explica con lenguaje claro una diana diferente a la polimerasa, sitúa el inhibidor en el ciclo replicativo, resume ventajas frente a resistencias y detalla la agenda de desarrollo hasta ensayos clínicos.
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508006