Por qué envejecemos: la ciencia ya tiene 12 respuestas

Qué son los marcadores del envejecimiento

Una hoja de ruta del deterioro biológico

Los marcadores del envejecimiento son los procesos biológicos que, de forma universal, ocurren en todos los organismos a medida que envejecen.
No son enfermedades. Son mecanismos que funcionan bien cuando somos jóvenes pero que se van desregulando con el tiempo, contribuyendo al deterioro físico y al aumento del riesgo de enfermedades como el Alzheimer, el cáncer o la diabetes.
La primera lista se publicó en 2013 con 9 marcadores. En 2023, el mismo equipo la amplió a 12, incorporando tres nuevos procesos identificados en la última década de investigación.

Tres grupos, no una lista plana

Los 12 marcadores no tienen todos el mismo papel. El paper los organiza en tres categorías según cómo contribuyen al envejecimiento.
Los primarios son los que causan daño de forma directa e intrínseca: son siempre negativos.
Los antagónicos tienen una cara positiva y una negativa: son protectores a baja intensidad pero se vuelven dañinos cuando se cronifican o se intensifican con la edad.
Los integrativos son los que resultan de la acumulación de los anteriores y definen el fenotipo visible del envejecimiento: la fragilidad, el deterioro cognitivo, la pérdida de capacidad regenerativa.

Los marcadores primarios: el daño que se acumula sin remedio

1. Inestabilidad genómica: el ADN acumula errores

Nuestro ADN sufre miles de lesiones cada día: radiación, radicales libres, errores al copiar el material genético o simplemente el paso del tiempo.
El cuerpo tiene sistemas de reparación que funcionan bien durante años, pero con la edad se saturan y cometen más errores.
Esa acumulación de daño en el código genético es uno de los principales motores del envejecimiento y del riesgo de cáncer.

2. Acortamiento de los telómeros: el reloj biológico

Los telómeros son las "tapas" protectoras al final de cada cromosoma, como el plástico en los extremos de los cordones de los zapatos.
Con cada división celular, los telómeros se acortan un poco.
Cuando se acortan demasiado, la célula deja de dividirse o muere.
El estrés crónico, el tabaco y la mala alimentación aceleran este proceso. El ejercicio físico regular se asocia con telómeros más largos.

3. Alteraciones epigenéticas: los interruptores que se desregulan

El epigenoma es el sistema que decide qué genes se encienden y cuáles se apagan en cada célula y en cada momento.
Con la edad, este sistema se desregula: genes que deberían estar apagados se encienden, y al revés.
Estas alteraciones se pueden medir con los llamados "relojes epigenéticos", que estiman la edad biológica de una persona con independencia de su edad cronológica.

4. Pérdida de proteostasis: las proteínas se acumulan mal plegadas

Las proteínas son las moléculas que realizan casi todas las funciones del organismo, pero para funcionar correctamente necesitan tener la forma exacta.
Con la edad, el sistema de control de calidad de proteínas falla y se acumulan proteínas mal plegadas que son tóxicas para las células.
Este es el mecanismo central del Alzheimer, el Parkinson y la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas.

Los marcadores antagónicos: protectores que se vuelven enemigos

5. Detección de nutrientes desregulada: el termostato metabólico falla

El organismo tiene sistemas muy precisos para detectar cuándo hay suficiente energía disponible y actuar en consecuencia.
Cuando jóvenes, estas señales favorecen el crecimiento. Pero con la edad se cronifican, activando el crecimiento de forma permanente y desactivando los procesos de mantenimiento y reparación.
Las vías metabólicas afectadas, como mTOR e IGF-1, son algunas de las más estudiadas en longevidad. La restricción calórica actúa precisamente sobre ellas.

6. Disfunción mitocondrial: las centrales energéticas se deterioran

Las mitocondrias producen la energía que necesitan las células para funcionar.
En su funcionamiento normal generan radicales libres como subproducto, algo que el organismo joven gestiona bien.
Con la edad, las mitocondrias se vuelven menos eficientes y producen más radicales libres de los que el cuerpo puede neutralizar, dañando el ADN y otras estructuras celulares.
El ejercicio físico es el estímulo más potente para mantener las mitocondrias en buen estado.

7. Senescencia celular: células que no mueren pero tampoco funcionan

Cuando una célula acumula demasiado daño, entra en un estado llamado senescencia: deja de dividirse pero no muere.
En personas jóvenes, este mecanismo es protector: evita que células dañadas se reproduzcan y originen tumores.
Pero con la edad, las células senescentes se acumulan y secretan sustancias inflamatorias que dañan a las células vecinas y al tejido circundante.
Son una de las causas más directas del envejecimiento de los tejidos. Los fármacos llamados senolíticos intentan eliminarlas selectivamente.

Los marcadores integrativos: el envejecimiento visible

8. Autofagia desactivada: el sistema de reciclaje falla

La autofagia es el proceso por el que la célula descompone y recicla sus propios componentes dañados o innecesarios.
Es como el sistema de gestión de residuos interno de cada célula.
Con la edad, este sistema se vuelve menos eficiente, lo que contribuye a la acumulación de proteínas dañadas y orgánulos deteriorados.
El ayuno intermitente y el ejercicio físico son dos de los estímulos más potentes para activarlo.

9. Agotamiento de células madre: la capacidad de regeneración se reduce

Las células madre son las responsables de regenerar los tejidos dañados a lo largo de la vida.
Con la edad, su número disminuye y las que quedan funcionan peor.
Esto explica por qué las heridas cicatrizan más lentamente, los músculos se regeneran peor y el sistema inmune pierde eficacia en las personas mayores.

10. Comunicación intercelular alterada: las células dejan de entenderse

Las células de nuestro cuerpo se comunican constantemente mediante señales químicas y eléctricas.
Con la edad, estas señales se desregulan: algunas se intensifican y otras se pierden.
Esto afecta a la coordinación entre órganos y sistemas, contribuyendo a la inflamación crónica, la resistencia a la insulina y el deterioro cognitivo.

11. Inflamación crónica: el incendio de baja intensidad permanente

La inflamación es una respuesta defensiva ante infecciones o lesiones: cuando jóvenes, es rápida, eficaz y se apaga sola.
Con la edad, muchas personas desarrollan una inflamación crónica de bajo grado sin ninguna causa infecciosa aparente, conocida como "inflammaging".
Esta inflamación persistente daña los tejidos de forma silenciosa y está en la base de la mayoría de las enfermedades asociadas al envejecimiento: Alzheimer, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y cáncer.

12. Disbiosis: el ecosistema intestinal se desequilibra

El intestino alberga billones de bacterias, virus y otros microorganismos que forman la microbiota intestinal.
Con la edad, la diversidad y el equilibrio de este ecosistema se deterioran: aumentan las bacterias proinflamatorias y disminuyen las beneficiosas.
Este desequilibrio afecta no solo a la digestión sino al sistema inmune, la inflamación y, según investigaciones recientes, al funcionamiento del cerebro a través del eje intestino-cerebro.

Por qué los 12 marcadores se retroalimentan entre sí

No son procesos aislados

Uno de los hallazgos más importantes del paper es que los 12 marcadores no son independientes.
Se retroalimentan constantemente: la disfunción mitocondrial genera más radicales libres, que dañan el ADN, que activa la senescencia celular, que genera más inflamación crónica, que altera la microbiota.
Esta interconexión explica por qué el envejecimiento no tiene una sola causa y por qué las intervenciones que actúan sobre varios marcadores a la vez son más prometedoras que las que se centran en uno solo.

El ejercicio, la intervención que más marcadores modifica

De todas las intervenciones conocidas, el ejercicio físico regular es la que actúa positivamente sobre más marcadores a la vez.
Mejora la función mitocondrial, activa la autofagia, reduce la inflamación crónica, mantiene los telómeros, favorece la renovación de células madre y mejora la comunicación intercelular.
No es casualidad que sea la intervención con mayor evidencia científica para un envejecimiento saludable.

Tabla: los 12 marcadores del envejecimiento biológico

Implicaciones para el sector sociosanitario

Un marco para entender el deterioro en las personas mayores

Los 12 marcadores explican los mecanismos biológicos que subyacen a la mayoría de las condiciones que los profesionales del sector sociosanitario observan en su trabajo diario: sarcopenia, deterioro cognitivo, fragilidad, inmunosenescencia o úlceras de difícil cicatrización.
Entender que estas condiciones no son inevitables sino el resultado de procesos biológicos modulables cambia la perspectiva sobre la prevención y la intervención.

El estilo de vida como herramienta terapéutica con base científica

Muchos de los 12 marcadores responden a intervenciones de estilo de vida: ejercicio físico, alimentación saludable, control del estrés, sueño reparador y vínculos sociales.
Esto refuerza el papel de los programas de actividad física, los talleres de estimulación cognitiva, la alimentación mediterránea y el acompañamiento social en los centros de mayores, no como actividades de ocio sino como intervenciones con base biológica demostrada.

Resumen

El biólogo español Carlos López-Otín identificó en Cell los 12 procesos biológicos universales que explican por qué envejecemos, organizados en tres grupos: primarios (los que causan daño directo), antagónicos (los que son protectores cuando jóvenes pero dañinos al cronificarse) e integrativos (los que definen el envejecimiento visible).
Estos marcadores se retroalimentan entre sí, lo que explica por qué el envejecimiento no tiene una sola causa y por qué las intervenciones multimodales son más efectivas que actuar sobre un solo proceso.
Claves del artículo:

• La lista pasó de 9 marcadores en 2013 a 12 en 2023, añadiendo autofagia, inflamación crónica y disbiosis
• Los marcadores se agrupan en primarios, antagónicos e integrativos según su papel en el envejecimiento
• Los 12 marcadores se retroalimentan: actuar sobre uno modifica a los demás
• El ejercicio físico es la intervención que más marcadores modifica de forma positiva y simultánea
• Varios marcadores ya tienen dianas terapéuticas en investigación, como los senolíticos para la senescencia celular

Referencias

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01377-0